آدرس ایمیل

درخت آموزش

دانشجویی

دانش آموزی

جستجوی پیشرفته

واژه نامه

برترین کاربران این جلسه

برترین کاربران سایت (دانشجویی)

برترین کاربران در روز (دانشجویی)

برترین کاربران در هفته (دانشجویی)

برترین کاربران در ماه (دانشجویی)

برترین کاربران در سال (دانشجویی)

برترین نویسندگان سایت (دانشجویی)

مقالات مرتبط

آمار مقاله

  • 4تعداد بازدید امروز این مقاله
  • 4تعداد بازدید ماهانه این مقاله
  • 13745تعداد بازدید کل از این مقاله
  • 54تعداد آزمون‌های برگزار شده مقاله
  • 23تعداد شرکت کنندگان یکتا
  • 60.98میانگین درصد شرکت کنندگان
  • 3تعداد دانلود فایل ضمیمه

کاربردهای فناوری نانو » نانو پزشکی تعداد کل جلسات : 35

    کلمات کلیدی :
  • سرطان
  • دارو رسانی هدفمند
  • هدف گیری غیر فعال
  • هدفگیری فعال

  •  1 - سید حسین مصطفوی (نویسنده اول) - کارشناسی ارشد - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران
  •  2 - اسماعیل میرزایی* (نویسنده مسئول) - دکتری تخصصی - نانو فناوری پزشکی - دانشگاه علوم پزشکی و خدمات بهداشتی درمانی تهران دانشکده فناوری های نوین پزشکی

جلسه 20 :

دارو رسانی به سرطان بر مبنای علم نانو (1) -ویژگی های بافت تومور و هدف گیری آن

شرکت در آزمون
برای شرکت در آزمون می بایست وارد سیستم شوید
سرطان در نتیجه جهش در سلول های بدن ایجاد می شود. سلول های جهش یافته با سرعت بالاتری نسبت به سلول های سالم تکثیر شده و مواد مغذی و اکسیژن را از دسترس این سلول های خارج می‌کنند.انواعیاز روشها مثل جراحی، شیمی درمانی و پرتودرمانی و یا ترکیبی از آنها، برای مهار این بیماری استفاده میشود.دوره های درمانی سخت وطاقت فرسا از یکسو و ازبین رفتن سلولهای سالم و بیماراز سوی دیگر، شیوه های رایج درمانی را پر هزینه و با مضراتی هنگفت کرده است. در این مقاله به مبحث دارورسانی به بافت تومور پرداخته می شود، شیوه ای که موثرتر از روش های سنتی دارورسانی می نمایند.


1-  مقدمه 
1-1- سیستم های نوین دارو رسانی برای درمان سرطان
در حال حاضر، درمان سرطان شامل روش های تهاجمی از قبیل استفاده از کاتر برای انجام شیمی درمانی، شیمی درمانی اولیه برای کوچک کردن توده های سرطانی موجود، جراحی برای خارج کردن تومور در صورت امکان و پرتودرمانی است. هدف از شیمی درمانی و پرتودرمانی از بین بردن سلول های سرطانی است که به دلیل رشد و تقسیم بسیار سریعتری که نسبت به سلول های سالم بدن دارند، حساسیت بیشتری به داروهای شیمی درمانی و پرتوها نشان میدهند. تحقیقات موجود در زمینه شیمی درمانی به دنبال تهیه حامل های دارویی با مسیرهای ورود دارویی متفاوت، یافتن هدف های درمانی جدید از قبیل رگهای خونی تغذیه کننده بافت توموری و توسعه اشکال دارویی هدفمند و اختصاصی هستند. کارایی یک روش درمانی به طور مستقیم به توانایی آن در کشتن سلول های سرطانی بستگی دارد به گونه ای که سلول های سالم بدن تحت تاثیر قرار نگیرند[1].


2- دارو رسانی هدفمند
دارو رسانی هدفمند شامل نمونه سازی فعال و غیر فعال می باشد. در هدفمند سازی فعال عامل درمانی یا حامل به بافت یا سلول مشخصی متصل میشودولی در هدفمند سازی غیر فعال عامل دارویی به همراه حامل به صورت غیر فعال به سلول وبافت هدف میرسد.می توان نانوذرات را طوری طراحی کرد که از سد های بیولوژیکی که داروهای سنتی توانایی عبور ندارند، به راحتی عبور کنند[2].مطالعات نشان داده است که نانوذرات پس از اینکه اتصالهای محکم توسط اثر هایپراسموتیک مانیتول باز شدند، از سد خونی مغزی عبور می‌کنند. بنابراین می‌توان با این روش داروهای آهسته‌رهش را برای درمان بیماریهای سختی مانند تومور مغزی دارورسانی کرد[3].

1-2- هدف گیری غیر فعال
نانوسیستم ها قادربه استفادهاز ویژگی های ساختاری بافت تومور، برای هدفگیری غیرفعال هسنند. هنگامیکه حجم تومور به 2mm3 یا بیشتر می رسد، دچار محدودیت نفوذپذیری می گردد. این محدودیت، بر روی قابلیت جذب غذا، مواد زائد و اکسیژن رسانی به سلول ها، اثر می گذارد. بافت توموری به منظور غلبه بر این مشکل، فرایند رگ زایی را شروع می کند. از ویژگی های این پدیده، می توان به ناهنجاری در غشای پایه، فقدان پریست های پوشش دهنده اندوتلیال و در نتیجه شکل گیری رگ های نشت کننده حاوی منافذ و پنجره های به اندازه بین 100 تا 1200 نانومتر اشاره کرد. اندازه منافذ با توجه به نوع تومور متفاوت است. به علاوه به دلیل فقدان سیستم لنفاتیک کارامد در بافت توموری، فشار میان بافتی در مرکز تومورها بیشتر از محیط اطراف است. این افزایش فشار داخلی، موجب ایجاد جریان رو به بیرون سیال میان بافتی می گردد و در نتیجه انتشار دارو به مرکز تومور را کاهش می دهد. مشخص شده است که بافت توموری قادر است پرتئین های پلاسما را به دام بیاندازد و از محصولات حاصل از تجزیه آنها جهت رشد خود استفاده کند.

1-1-2-هدفگیری غیرفعال با استفاده از شبکه مویرگی نشت پذیر تومور
بسیاری از نانوسامانه های دارورسان از "ویژگی افزایش نفوذپذیری و نگهداری"(EPR)( Enhanced PermeationRetention)بافت توموری بهره میبرند. این ویژگی بر پایه دو خصوصیت بافت توموری است:الف) اندوتلیال مویرگ دربافت بدخیم، نامنظم تر از بافت های سالم است ونفوذپذیری بالا‌‌تری به ماکرومولکول‌ها دارد. این امر امکان خروج نانوحامل های دارویی از رگها را در اندوتلیال تومور فراهم می کند. ب)عدم وجود تخلیه لنفاوی در بستر تومور منجر به گیر افتادن دارو در این ناحیه می شود. در نتیجه با اتصال داروی شیمی درمانی به پلیمر یا حامل مناسب می توان تجمع دارودر بافت هدف را به میزان 10-100 برابر نسبت به داروی آزاد افزایش داد.

filereader.php?p1=main_07113dd935e99e8bc
شکل١- هدفگیری غیرفعال با استفاده از شبکه مویرگی نشت پذیر تومور


توضیحات فیلم

چند رسانه ای 2: دارورسانی به بافت تومور و EPR


2-1-2- هدف گیری غیرفعال با استفاده از محیط بافت تومور
1-2-1-2- هدف گیری آنزیمی

نوع دیگری از هدفگیری غیرفعال مبتنی بر ویژگی های محیط بافت توموری است. دارو به فرم غیرفعال به بیمار تزریق می شود و سپس در شرایط خاص و معینی به فرم فعال خود تبدیل می شود.به عنوان مثال فرم غیر فعال وغیر سمی داروی ضد سرطان" اتر لیپید فسفولیپید کولین"توسط فوسفولیپاز A2 که در محیط تومور به فراوانی یافت می شود به فرم فعال و سمی اتر لیپید فوسفولیپید کولین تبدیل می شود. حال اگر با استفاده از فرم غیرفعال فوسفولیپید، لیپوزوم حاوی داروی ضدسرطان ساخته شود، لیپوزوم‌ها همزمان با ورود به محیط تومور و در معرض قرار گرفتن با فوسفولیپاز A2 علاوه بر تخریب و رهایش دارو، واحد های ساختمانی لیپوزوم نیز به فرم فعال تبدیل می شوند و در نتیجه به صورت دو گانه اقدام به کشتن سلول های تومور می کنند(شکل٢).

filereader.php?p1=main_1d665b9b1467944c1

شکل٢- فوسفولیپازA2 یا (sPLA2)  که در محل تومور به فراوانی یافت می‌شودتوانایی تبدیل ساختار شیمیایی پیش داروی غیرفعال به فرم فعال را دارد. این آنزیم پس از ورود لیپوزوم‌ها به محل تومور باعث تخریب لیپوزوم و رهایش دارو از آن نیز می‌شوند.



2-2-1-2- هدف گیری بر مبنای اسیدیته محیط
رشد و تکثیر بیش از اندازه سلول های سرطانی این نیاز را در آنها ایحاد می کند که علاوه بر روشهای طبیعی کسب انرژی، که توانایی پاسخ گویی به نیازهای متابولیک و کسب اکسیژن و انرژی آنها را ندارد، از روش های دیگری مانند گلیکولیز استفاده کنند و این خود باعث ایجاد یک محیط اسیدی خفیف در محیط تومور می شود. دانشمندان با طراحی و ساخت نانوذرات پلیمری حاوی دارو که در محیط اسیدی تغییر آرایش پیدا میکنند، از این خاصیت تومورها استفاده میکنند. دو مشکلی که در این روش وجود دارد: الف) باتوجه به فاصلة محیط اسیدی از تومور، دارو قبل از رسیدن به تومور رها شده و به بافتهای اطراف تومور آسیب میزند. ب) با توجه به اینکه اسیدیته تومور چندان پایینتر از محیط طبیعی بدن نیست(حدود 6.5)، طراحی نانوذره ای که در محیط طبیعی بدن دارو را آزاد نکرده و در محیط تومور آزاد کند بسیار سخت و مشکل خواهد بود.

3-2-1-2- هدفگیری بر مبنای تغییرات دمایی
با توجه به فعالیت بسیار زیاد، در محیط تومور دما تا اندازه ای از محیط طبیعی بدن بالاتر است، بنابراین می توان با طراحی نانوذرات دارویی حساس به دما از این خاصیت به بهترین نحو استفاده نمود.

2-2-هدفگیری فعال
هدف گیری فعال با اتصال مولکولهای هدف گیرنده به سامانه های دارورسانی این امکان را فراهم می کند که بتوان دارو را بصورت کاملا اختصاصی به بافت توموری، درون سلول های سرطانی، اندامک های درون سلولی ویا مولکولهای اختصاصی در سلول های سرطانی منتقل کرد. این روش حامل های دارویی را به سمت کربوهیدراتهای سطحی، گیرنده ها و آنتیژن های اختصاصی بافت هدف هدایت می کند و به خصوص در درمان تومورهای اولیه که هنوز متاستاز نکرده اند، مورد توجه است[4].

1-2-2-هدف گیری علیه کربوهیدرات
مثالی از هدف گیری فعال، سیستم کربوهیدرات- لکتین است. کربوهیدرات های سطح سلولی، برهمکنش های سلولهای توموری با سلول های سالم بدن و نیز با ماتریکس خارج سلولی، را تحت تاثیر قرار میدهند. این برهمکنش ها به واسطه پروتئین هایی به نام لکتین صورت میگیرد که دارای قابلیت اتصال به کربوهیدراتها هستد. برخی از لکتین ها قادرند الگوی کربوهیدراتی متفاوت سلول های سرطانی را به عنوان الگویی "بیگانه" شناسایی کنند و از این طریق سبب بروز پاسخ های ایمنی ذاتی و اکتسابی شوند. تحقیقات نشان داده اند که لکتین نقش مهمی در بقای سلول های توموری، اتصالشان به اندوتلیوم و به ماتریکس خارج سلولی و نیز رگزایی توموری ایفا میکند. این برهمکنش ها می تواند برای تهیه سیستم دارورسانی هدف‌گیری شده، با اتصال به لیگاند های کربوهیدراتی (هدف گیری لکتینی مستقیم) و یا با اتصال به لکتین ها (هدف‌گیری لکتینی معکوس) به کار گرفته ‌شود.

2-2-2- هدف گیری علیه آنتی‍ژن و گیرنده
بیان بالای آنتی ژن ها و گیرندهها در سلولهای سرطانی، روشی برای ورود سامانه های دارویی از طریق آندوسیتوز است. داروی متصل به حامل‌های پلیمری از طریق برهمکنش‌های گیرنده-لیگاند وارد سلول می‌شود. جدا شدن دارو از پلیمرممکن است در فضای خارج سلولی، در سطح سلول و از همه مهمتر در لیزوزوم و به وسیله آنزیم های لیزوزومی صورت گیرد..

1-2-2-2- آنتی‌بادی‌های مونوکلونال
آنتی‌بادی‌های مونوکلونال اولین وکارآمدترین گروه مولکول‌های هدف گیرنده هستند که قابلیت اتصال به آنتی‌ژن‌های اختصاصی تومور را دارند. توسعه آنتی‌بادی‌های ضدسرطان در گرو شناسایی آنتی‌ژن‌های مناسب است. یک آنتی‌ژن مناسب، در سطح همه سلولهای سرطانی بیان می‌شود، اما در سطح سلول‌های سالم وجود ندارد.برای درمان لنفومای B،Rituximab در سال ١٩٩٧ مورد تایید FDA (سازمان جهانی غذاودارو) قرار گرفت. آنتی‌بادی دیگری که در درمان سرطان سینه استفاده می‌شود trastuzumab است. این آنتی‌بادی به گیرندهHer2 متصل می‌شود و بیان بالایی در، حدود ٢٠-٣٠ درصد از زنان مبتلا به سرطان سینه نشان می‌دهد.تحقیقات نانوتکنولوژی پزشکی در سال های اخیر بر اتصال این آنتی‌بادی‌ها به سطح نانوسامانه‌های دارویی متمرکزشده تا عوامل شیمی‌درمانی با کمک آنتی‌بادی‌ها، به طور اختصاصی به سلول‌های سرطانی هدایت شوند. به عنوان مثال Rituximab وtrustuzumabبه نانوذرات پلی‌لاکتیک متصل شده‌اند. این هدف گذاری ورود نانوذرات به درون سلول را به میزان ٦ برابر افزایش می‌دهد[٥و٦].

2-2-2-2- آپتامرها
گروه جدیدی از مولکول‌های هدف گیرنده آپتامرها هستند. آپتامرها الیگونوکلوئیدهای RNA یا DNA هستند که در نتیجه برهمکنش‌های درون مولکولی، شکل فضایی خاصی به خود می‌گیرند که به آنها توانایی اتصال به لیگاندها را می‌بخشد. آپتامرها می‌توانند به گونه‌ای تهیه شوند که همانند آنتی‌بادی ها به طوراختصاصی وباتمایل بالا به آنتی‌ژن‌های هدف متصل شوند.برتری آپتامرها به عنوان مولکول‌های هدفگیرنده نسبت به آنتی‌بادی‌ها:اولا آپتامرها، لیگاندهای بسیار متنوعی مثل یون‌ها، متابولیت های سلولی، ویتامین ها، ویروس‌ها و داروهای مختلف مانند آسپرین و... را شناسایی می‌کنند. آپتامرها حتی می‌توانند آنانتیومرهای فضایی مولکول‌های مختلفیمثل کافئین و تئوفیلین را تشخیص دهند. دوما، آپتامرهای با تمایل بالا به یک مولکول هدف می‌توانند در محیط آزمایشگاه با استفاده از روشی به نام تکامل سیستم لیگاندها با غنی‌سازی نمایی تهیه شوند[٧].

3-2-2-2-الیگوپپتیدها
استفاده از پپتیدها به عنوان مولکول‌های هدف گیرنده در سالهای اخیر مورد توجه قرارگرفته است. مزیت پپتیدها به آنتی‌بادی‌ها عبارت است از : اندازه کوچک؛ ایمنی‌زایی پایین‌تر؛ پایداری بالاتر و تولید آسانتر.از جمله این پپتید ها می‌توان به تری‌پپتید آرژنین – گلایسین – آسپارتیک‌اسیداشاره کرد[٨].

4-2-2-2- فولات
فولیک‌اسید (فولات) یکی از مهمترین و پرکاربردترین مولکول‌های هدف‌گیرنده می باشد. گیرنده فولات در انواع زیادی از سرطان‌ها از جمله سرطان سینه، رحم، ریه، مغز و روده بزرگ به میزان بالا بیان می‌شود. فولات به طور اختصاصی به گیرندهفولات متصل می‌شود. این مولکول هدف‌گیرنده به انواع مختلفی از دارورسانها از جمله لیپوزوم‌ها، نانوذرات پلیمری و دندریمرها متصل شده است. اما به این دلیل که اینگیرنده در سلول‌های اپی‌تلیال نرمال روده، ریه، کلیه، جفت و شبکه های مشیمیه نیز وجود دارد، این سیستم ها نیازبه تحقیق بیشتری دارند[٩].

5-2-2-2- سایر مولکول‌های هدف‌گیرنده نوظهور
از دیگر انواع مولکول‌های هدف‌گیرنده میتوان به افی‌بادی‌ها، نانوبادی‌هاو اویمرها نام برد.

3- بحث و نتیجه گیری
در سالهای اخیر، نانوسیستم های دارو رسانی مورد توجه قرارگرفته اند.هدف از توسعه این سیستم ها که عموما متشکل از دارو، حامل، لیگاندهای هدف‌یابی و اصلاح سطح کنندهمی باشند، رهایش کنترل شده دارو، حفظ غلظت دارو در محدوده درمانی برای مدت زمان مناسب و انتقال اختصاصی دارو به بافت هدف است. از جمله این سیستم های نانوپزشکی می توان به لیپوزوم ها، میسل ها، نانوذرات، کونژوگه های آنتی بادی و کونژوگه های پلیمری اشاره کرد که هم اکنون در فاز کلینیکی هستند و یا وارد بازار شده اند[٢]. در این مقاله به طور خلاصه به ماهیت بافت تومور وشیوه های فعال و غیرفعال دارورسانی به بافت تومور اشاره شد.
 

میانگین امتیاز : 3.4/5 | تعداد رای : 7
نسخه قابل چاپ
نمایه ها : سرطان دارو رسانی هدفمند هدف گیری غیر فعال هدفگیری فعال

منابـــــع :

  • Brannon-Peppas, L. and J.O. “Blanchette, Nanoparticle and targeted systems for cancer therapy”., Advanced Drug Delivery Reviews,Vol, 56(11)., pp, 1649-1659., 2004.
  • Duncan, R., et al., “Polymer-drug conjugates: towards a novel approach for the treatment of endrocine-related cancer”.,EndocrRelat Cancer. 2005 Jul;12Suppl 1:S189-99.
  • Hanna, N., et al., “Etoposide, ifosfamide and cisplatin (VIP) plus concurrent radiation therapy for previously untreated limited small cell lung cancer (SCLC): a Hoosier Oncology Group (HOG) phase II study”., Lung Cancer, Vol. 35(3): p. 293-297., 2002.
  • Gu, F.X., et al., Targeted nanoparticles for cancer therapy. Nano Today, Vol. 2(3): pp. 14-21. 2007.
  • Abou-Jawde, R., et al.,” An overview of targeted treatments in cancer”.ClinTher ,Vol , 25(8), 2121-37., Aug. 2003.
  • Nobs, L., et al., “Poly(lactic acid) nanoparticles labeled with biologically active Neutravidin for active targeting”.Eur J Pharm Biopharm., Vol, 58(3), pp, 483- , 2004 Nov.
  • Wilson, D.S. and J.W. Szostak, “In vitro selection of functional nucleic acids”.Annu Rev Biochem.Vol, 68, pp, 611-47., 1999.
  • Brissette, R., J.K. Prendergast, and N.I. Goldstein, “Identification of cancer targets and therapeutics using phage display”.,CurrOpin Drug DiscovDevel.Vol, 9(3),pp, 363-9., 2006 May.
  • Sudimack, J. and R.J. Lee, “Targeted drug delivery via the folate receptor”., Advanced Drug Delivery Reviews, Vol, 41(2), pp,162-14,. 2000.
برای ثبت نظر خود لطفا لاگین کنید.
نظر

مربوط به مقاله :

برای ثبت نظر خود لطفا لاگین کنید.

پاسخ ستاد :

پاسخ ستاد :

نظر
0 0

مرتضی محمدی - تاریخ ارسال نظر : 1393/08/14 - نوع : نظر - موضوع : عمومی

مربوط به مقاله : دارو رسانی به سرطان بر مبنای علم نانو (1) -ویژگی های بافت تومور و هدف گیری آن

مفید و آموزنده بود. امیدوارم موضوع سرطان بیشتر مورد توجه قرار گیرد و مسئولین این سایت هم مطالب و موضوعات بیشتری در خصوص سرطان در اختیار پ‍وهشگران علاقمند قرار دهند.

با تشکر

برای ثبت نظر خود لطفا لاگین کنید.

هیچ سوالی پیدا نشد